事非经过不知难
方唯硕
“书到用时方恨少，事非经过不知难”，我相信以科学网的读者群构成，几乎没有人会说“没听说过这句话”。然而，大家对这句格言关注的焦点似乎主要是前半句，我估计这和前半句容易理解、容易和自身相联系有关。即使对于一个中学生、甚至稍有思想的高年级小学生而言，可能在有的时候（比如考试），就已经能体会到什么是“书到用时方恨少”了。 虽然“事非经过不知难”看上去并不是多么难于体会，然而对于我这种学校进学校出、缺乏社会经验的人，要把这句话中的哲理和自身经历挂起钩来，却也不是件很容易的事。这使得我对这句话的理解在很长一段时间里流于肤浅，或者说只是理论上明白而缺乏切身感受。不过随着读书和工作的时间慢慢增长，开始“要做和别人不一样的研究”时，我才渐渐地领悟到这句话，更准确地说是这后半句话的含义。 上研究生时，我们组一位高年级同学毕业答辩前，把论文送给外单位的老师评审。有一天，导师很高兴地告诉大家，一个在上海以从事药物开发为主的某老师作为论文评审者，当面向导师夸这篇学位论文的某一部分工作“做得漂亮”（指的是论文中构效关系研究所用的合成方法学部分）。当时我只是一个合成的初学乍练者，入门阶段向这位高年级同学求教过多次，加上那些评审老师在我眼里看起来如同高山仰止（当时还没学会平等地看他们），所以对这句话深信不疑，因此对于那位同学也是颇为羡慕。那位被表扬的同学倒是表现得很淡定，于是愈发让我景仰——要是我恐怕会相当得意，就算要保持谦虚也多少得流露出一些吧。 不过当时我也存了一个小小的疑问，这个工作是在国外已经发表的一篇论文基础上，基本上是对已有的合成路线稍微优化了一下条件，用的试剂也基本未做改动，这种工作究竟有多“漂亮”？后来随着自己的经验积累，越来越觉得这个工作其实很一般。我推测那个表扬的老师，很可能不是小同行，没有读过国外的那篇论文。我不知那位高年级同学表现出的淡定，是否源于对这项工作的正确认识。当然也许人家真得是谦虚淡定，我还是别妄加揣测了。 经历过博士和博士后阶段的磨练，我越来越强烈地意识到，别看文献上有的方法貌似很简单，但要发现它们并不容易。于是更坚定了我的看法——要做一个新的方法，比重复若干个已知的方法，付出的时间和精力更多，对于智力活动的要求也更高。 举个例子，紫杉烷母核上有7位和10位两个羟基值得改造，但早期文献多为选择性地先引入7位取代基（或保护基）再修饰10位，并认为此位置反应活性高于10位；后来却发现了一些优先在10位反应的方法，有的反应选择性还很高。其中一个在路易斯酸催化下用酸酐酰化10位羟基的方法，就是由我从事博士后研究的Holton实验室的人报道的。这个发现说来虽然有偶然成分，但也与发现者的细致观察有关。传统上都是把7位引入保护基后，用酰氯在碱性条件下酰化10位羟基；不过改用酸酐反应时，发现7位保护后反应很慢。有个人就想试试7位不保护时用酸酐会怎样，结果发现反应依然很慢，大概经过一天时间只得到一点点产物，绝大部分还是原料；这个人又把产物分离出来检测了一下，出乎意料的是，得到的并不是推测的7位酰化产物，而是10位产物！这意味着，此前文献关于7位酰化反应活性高于10位的观念，在这种反应条件下已经被颠覆了。下一步就是比较常规的做法，尝试让这个反应加速，于是Holton安排不止一个人尝试各种催化剂，最后发现某些无水的路易斯酸可以大大加速反应（一两个小时可以反应完），且选择性保持甚至略有提高。这个方法发现的过程前后有大约半年的时间，投入的人力和精力，明显比熟悉已有方法并加以应用要多得多。 这个反应虽然只是简单地改变了引入7位和10位取代基的顺序，但对于实践的影响却不小。由于反应操作和后处理相对容易、收率和选择性都比较高，因此现在我们组凡是涉及此类反应，基本无一例外地采用Holton实验室的方法。不过，我也多次督促学生要勇于尝试新的改进，特别是对于那些反应性不好的底物，例如一开始只有非常可怜的收率的反应（10%或更低）。对于这类反应，我的学生中有人爱用“蛮力”即英文中的brutal force，就是地毯式轰炸的办法优化条件，最后再用大规模反应，以20%-30%的收率得到一定量的目标中间产物，再进一步向下走；不过如果原料很贵重，反应规模再大也不可能大到哪儿去，就算这么不计代价地冲过去，再经过多步反应得到“终产物”，却发现常常连做结构检测的量都不够了。因此每当遇到这种情况，我都会问为什么不尝试改变试剂、适当调整反应序列或底物结构。当然，尝试改变的时候，还需要仔细观察（实验现象）和分析（产物、可能机理），然后才能有针对性地改进，否则还是瞎试，还是用蛮力。有时我不免疑惑，那些宁愿把大量的时间花在用蛮力对已有方法进行小修小补，而不是通过阅读文献和思考寻求新的解决之道的学生，究竟是惜力还是不惜力呢？ 无论如何，不经过切身体会，大概很难领悟为了一点点进步或者说“创新”所要付出的代价。当然这个创新，是解决真正困扰大家的问题，或是找到比现有方法更好的替代途径，而不是为了创新而“创新”，比如弄出一个绕了很远、比现有方法还不如的新方法，或者是单纯靠玩弄词藻和创造新名词来实现所谓创新。 | 
